(相关资料图)

问题 5：“高级别”甲状腺癌的亚型和特征是什么？

鉴别和诊断甲状腺癌组的标准的目的，就是要研究其预后。其预后介于较好的分化型滤泡细胞源性甲状腺癌（乳头状癌和滤泡性癌）和极差的间变性癌之间。关于这一讨论是几十年来一直争论的话题。1980 年代中期提出了低分化结构——实性、小梁状结构作为一个标准。岛状癌，具有低分化“岛状”结构和高增殖活性（核分裂活性、肿瘤性坏死）被认为是该类肿瘤的基本特征。Turin（都灵）共识标准得到2017、2022WHO认可，制定了诊断低分化甲状腺癌的组织学标准，并验证了其预后，介于良好和未分化（间变性）癌之间。早在 2000 年，就有人提出根据肿瘤性坏死和高核分裂率对PTC进行分级。无论在乳头、滤泡或实性/小梁/岛状生长模式方面的组织学分化如何，目前根据增殖分级（根据高核分裂活性和肿瘤性坏死定义），确定了这类肿瘤具有中间预后。因此，新的WHO分类分出两组具有中等预后风险的高级别非间变性滤泡细胞源性癌（表4）：

表 4 滤泡细胞来源的甲状腺癌的预后相关分类

PTC-甲状腺乳头状癌； FTC-滤泡性甲状腺癌； OCA - 嗜酸细胞癌，DHGTC-分化型高级别甲状腺癌； PDTC-低分化甲状腺癌； ACA-间变性癌。具有混合组织学特征的肿瘤应根据最高级别和低分化的成分进行分型。

表 5 高级别滤泡细胞源性甲状腺癌的诊断标准

PDTC-低分化甲状腺癌； DHGTC-分化型高级别甲状腺癌。*实性生长，但具有PTC核特征的肿瘤被归类为高级别分化型甲状腺癌

A.低分化甲状腺癌 (PDTC)：这些是浸润性、高级别滤泡细胞来源的癌，由于其实性、小梁状和岛状生长模式（或混合形态），组织学上分化较差。

B.分化型高级别甲状腺癌 (DHGTC)：这些是浸润性高级别滤泡细胞源性癌，由于保留了独特的结构和/或细胞学特性，因此仍处于分化状态。

都使用高倍镜测量，所以高倍视野仍然保留在描述中。PDTC和DHGTC的免疫组化显示对TTF1、PAX8、CK（通常是CK7）和甲状腺球蛋白呈阳性。但是，甲状腺球蛋白的表达往往较弱且局灶性呈点状。Ki67增殖指数很高，通常在10%到30%之间 。辅助免疫染色用于排除其他肿瘤类型，如髓样癌、甲状旁腺癌和甲状腺转移瘤，并可用于确认血管侵犯。特别值得关注的是具有核分裂活性和肿瘤性坏死的侵袭性甲状腺髓样癌，其通常具有实性和小梁状生长，可能需要降钙素、CgA和单克隆CEA进行免疫染色，与滤泡细胞来源的细胞区分开来。

从分子生物学的角度来看，PDTC和DHGTC在 BRAF (BRAF V600E)、RAS或不太常见的基因融合（通常是RET或NTRK3）存在驱动突变。此外，它们还携带攻击性二级突变，最常见的是TERT启动子，在某些情况下是PIK3CA和TP53。

低分化甲状腺癌富含RAS突变，是因为严格定义要求不存在乳头状癌核特征的结果。相比之下，绝大多数DHGTC是BRAF V600E驱动的，因为大多数显示乳头状癌的细胞结构特征。这可能解释了DHGTC中颈部淋巴结转移高发的原因。

在大型研究中，PDTC（基于Turin提案）的10年总生存率为46%，10年时特异性生存率为60%。尽管与PDTC相比，高级别甲状腺乳头状癌的无病生存率可能更差，但是与不符合都灵方案的高级别非间变性滤泡细胞源性的癌（即DHGTC）的生存率相似（10年时为56%）。低分化嗜酸细胞甲状腺癌的预后与其非嗜酸细胞低分化癌的预后明显相似 。

高级非间变性滤泡细胞源性癌罕见有包膜包绕。尽管其中一些肿瘤具有血管浸润性，但一旦肿瘤被切除，患者的生存期为8至10年。低分化癌在青少年中很少见。

问题6：什么是间变性甲状腺癌新的理解是什么？以及为什么“鳞状细胞癌”包括在本节中？

在以前的WHO分类中，甲状腺鳞状细胞癌（即几乎完全由鳞状细胞组成的癌，没有分化癌成分）被认为是一个独立的实体。

证据表明该肿瘤是甲状腺未分化癌的一种形态学模式。在最近的一项多机构研究中，伴有（图14）或不伴有分化型甲状腺癌成分的纯鳞状细胞癌在87%的病例中显示出BRAF V600E突变，其结果与一般甲状腺未分化癌相似 。此外，这些鳞状细胞癌分别在91%和38%的病例中表达PAX8和TTF-1，证实了来源于滤泡细胞。在3/4的病例中有分化型甲状腺癌（几乎全部是乳头状癌）。此外，没有分化型甲状腺癌成分的纯鳞状细胞癌(即符合2017年WHO对鳞状细胞癌的定义)，在60%的病例中携带BRAF V600E突变，其预后与一般间变性癌相同。基于上述原因，甲状腺鳞状细胞癌现在被归类为间变性甲状腺癌的一种形态模式。

图14 有明显鳞状分化的间变性甲状腺癌。甲状腺乳头状癌，鞋钉亚型(A)。间变性甲状腺癌呈梭形细胞形态(B)。

问题7：甲状腺嗜酸细胞性癌的临床病理相关性是什么？

嗜酸细胞性滤泡细胞来源的甲状腺癌作为一组肿瘤，包括许多不同的实体：嗜酸细胞性PTC、具有包膜的嗜酸细胞滤泡性PTC亚型、嗜酸细胞性低分化癌和嗜酸细胞性甲状腺髓样癌。然而，“甲状腺嗜酸细胞癌”一词在新的WHO中用于指由≥75%的嗜酸细胞组成的侵袭性恶性滤泡细胞肿瘤，其中缺乏PTC的核特征和高级别特征。该术语取代了Hürthle细胞癌，“Hürthle细胞癌”这是一个误称，因为Hürthle实际上描述的是滤泡旁C细胞。嗜酸性细胞具有丰富的颗粒状嗜酸性细胞质，继发于线粒体功能障碍的过度积累。甲状腺嗜酸细胞癌 (OCA) 是嗜酸细胞腺瘤的恶性对应实体。2022年WHO与之前的WHO相比，对这些肿瘤的描述没有重大实质性变化。

OCA在美国约占分化型甲状腺癌的5% ，可发生在甲状腺的任何部位，通常表现为缓慢增大的无痛性孤立性甲状腺结节。甲状腺超声无法区分嗜酸细胞腺瘤和OCA，但较大的肿瘤恶性率较高。没有已知的发生OCA的风险因素。平均诊断年龄接近60岁，比滤泡性甲状腺癌患者的平均诊断年龄晚大约10岁。OCA虽然在女性中更常见（男女比例为1.6 ：1），但其男女比例低于滤泡性甲状腺癌。在组织学上，OCA是有包膜的肿瘤，具有包膜和/或血管浸润以及至少75%的嗜酸细胞（图15）。由于临床结果的差异，OCA被细分为微浸润性（仅包膜浸润）、包膜内血管浸润性和广泛浸润性肿瘤。在评估OCA时，重要的不仅是记录浸润范围，而且评估进展为低分化甲状腺嗜酸细胞癌；因此，应评估所有肿瘤的核分裂活性（≥3个/2 mm2 （每10个高倍视野）和肿瘤性坏死。OCA可转移至淋巴结；

图15 甲状腺嗜酸细胞癌。A在低倍镜下很明显侵犯包膜。B在高倍镜下，细胞具有丰富的颗粒状细胞质和明显的核仁。

然而，一些作者表明，大多数所谓的OCA淋巴结转移都是颈部静脉中的肿瘤栓塞，而不是肿瘤累及的淋巴结。OCA（如滤泡性甲状腺癌）通常通过血管扩散到远处。15-27%的OCA患者和高达40%的广泛血管浸润肿瘤患者在就诊时出现远处转移 。

OCA的预后因素包括患者年龄、肿瘤大小、血管侵犯、甲状腺外扩散和远处转移。诊断时远处转移是OCA最重要的预后因素。据报道，对于OCA，5年总生存率为85%，但在诊断时有远处转移的患者中仅为24%，而在诊断时患有M0疾病的患者中为91% 。尽管目前尚不清楚在调整患者年龄、性别和肿瘤分期等变量后，OCA是否比甲状腺癌滤泡性更具侵袭性 ，因为与滤泡性甲状腺癌相比，OCA的放射性碘疗效降低，一旦疾病复发，后期治疗OCA难度更大。

良性和恶性甲状腺嗜酸细胞性肿瘤均显示在电子传递链的复合体I亚基基因中存在同质或高度异质 (>70%) 线粒体DNA突变。此外，OCA表明广泛的染色体丢失导致近全基因组的单倍体化，有或没有随后的基因组核内复制。已发现染色体变化与浸润程度相关：大多数仅具有包膜浸润或局灶性血管浸润的OCA已被证明是二倍体，而具有广泛血管浸润和广泛浸润性肿瘤的肿瘤通常是多体性的并且几乎总是表现出染色体7放大。此外，近单倍体状态已被证明在转移中得以维持，这意味着肿瘤进化过程中的选。OCA也被证明具有反复发生的DNA突变，包括 RAS突变（尽管发生率低于滤泡性甲状腺癌）、EIF1AX、TERT、TP53、NF1 和 CDKN1A 等 。

问题8：滤泡细胞来源的甲状腺癌中肿瘤进展或不良生物学的分子生物标志物是什么？

虽然滤泡细胞源性甲状腺癌的诊断检查不需要辅助分子检测，但二代测序技术正在取得进展

PTC通常由很少的体细胞突变或互斥的融合驱动，这些融合涉及调节丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号级联的基因（图16）。PTC 在所有人类癌症中表现出最低的突变负荷，并且从泛基因组的角度来看非常稳定，几乎没有观察到明显的改变，进一步强调了这些病变的整体稳定的遗传背景。通常BRAF原癌基因的p.V600E错义突变是PTC中最常见的遗传改变，并且在特定的高风险PTC亚型（例如经典、高细胞和鞋钉亚型）中更常见。该突变会激活MAPK信号通路，进而刺激细胞外信号调节激酶 (ERK) 转录程序，导致增殖、血管生成和侵袭性增加，以及下调负责甲状腺分化的基因的转录（图16）。而p. V600E BRAF突变可能与某些患者预后差相关，这种突变在甲状腺乳头状微小癌中也很普遍，但是这种癌预后良好，所以p. V600E BRAF突变在预后方面相互矛盾。已发现具有BRAF突变和端粒酶逆转录酶 (TERT) 启动子突变的病例，患者的临床结果更差，表明存在协同效应 。大约发生在在10-15% 的未选择的PTC病例中，复发的TERT启动子突变（C228T和C250T）被认为会增强TERT基因输出，这反过来可能通过端粒酶的激活导致永生化（图17）。端粒酶能够通过添加端粒重复序列来维持端粒的长度，避免在特定数量的细胞分裂后染色体末端的临界缩短，从而确保无限的复制潜力（图16）。TERT启动子突变主要见于患有大肿瘤的老年患者（> 55 岁），通常表现出广泛的局部浸润 。尽管我们缺乏数据表明在PTC中发现TERT启动子突变应该改变个体患者的临床管理，但TERT启动子突变的发生可能会提醒临床团队，因为这些突变高度相关放射性碘难治性疾病、远处转移和甲状腺癌去分化（图1和2）。17-18) 。此外，除了启动子突变外，5p15.33 染色体上 TERT 基因位点的增加、异常的 TERT 启动子甲基化模式和TERT mRNA 过表达都是与高分化滤泡细胞来源的甲状腺癌不良预后相关的特征，其中有些可能具有临床效用 。事实上，THY1信号包括染色体 5p状态作为测试的参数之一 。此外，虽然小于55岁的PTC 患者很少表现出TERT启动子突变，但可检测到的TERT启动子mRNA的存在与更差的结果相关，因此可能成为未来研究的有希望的标志物 。在基因组重排方面，PTC 可能包含涉及多种癌症相关基因的融合，由于这些改变的治疗价值，RET、NTRK1-3、BRAF和ALK在临床上都很重要，因为它们可能是特定药物的目标。甲状腺癌中的RET融合伙伴包括27 个不同的基因，其中24个在PTC中有报道 。其中，CCDC6是最常见的伴侣基因，其次是NCOA4 。RET融合是辐射暴露后PTC中最常见的遗传异常，是儿童PTC总体上的主要罪魁祸首 。无论融合伙伴如何，RET激酶都因RET启动子与融合伙伴的切换而被激活；激活的RET受体刺激MAPK和PI3K-AKT信号通路，从而促进肿瘤发生（图16）。虽然不像RET融合那样常见，但NTRK融合（NTRK1和NTRK3，编码受体在患有BRAF野生型PTC的儿童和青少年患者中常见的3-5% PTC中检测到酪氨酸激酶Trk-A和Trk-C（分别与各种激活基因的5"序列融合）。与BRAF突变病例相比，这些肿瘤显示出主要的滤泡生长模式，通常显示出非浸润性肿瘤边界、透明细胞变化和不太明显的核异型性 。融合产物产生组成型活性受体复合物，进而激活MAPK和PI3K-AKT通路。

图 16 甲状腺癌中的MAPK和AKT通路。生理（左）和肿瘤状态（右）中丝裂原活化蛋白激酶(MAPK) 和AKT通路的示意图。在通过细胞外配体激活各种报道的酪氨酸激酶（RTK；包括RET和TRK1/3）后，RTK通过激活RAS蛋白二聚化并激活MAPK通路，并通过PIK3刺激PI3K-AKT级联。两种途径都刺激增殖、血管生成和细胞迁移。在甲状腺癌（右）中，各种融合基因或突变模拟RTK的生理激活，从而导致组成型活性MAPK和PI3K-AKT信号传导，即使在没有细胞外配体的情况下也是如此。RET和NTRK1/3 融合（黄星）、激活PIK3CA、AKT、RAS 和 BRAF突变（绿星）以及有害的PTEN突变（红色星星）被突出显示。

图 17TERT在甲状腺癌中的功能。左边：位于染色体 5p15 上的端粒酶逆转录酶 (TERT) 基因编码人类端粒酶复合物的催化亚基，这对于干细胞和癌细胞的永生化至关重要。在正常的滤泡细胞中，染色体末端的保护性重复序列（端粒）在每个复制周期的3"端都会缩短。达到临界极限后，细胞被迫进入细胞周期停滞。正确的：亲中的两个热点突变运动序列（表示为C228T和C250T）已被确定为表明甲状腺癌预后不良的事件。这些突变导致各种转录因子的募集增加，从而增加了TERT基因的表达。TERT/端粒酶将延长染色体末端的端粒重复序列，防止端粒缩短，从而促进永生化。

除了上述遗传改变外，PTC中还存在PLEKHS1基因畸变，包括启动子突变、异常启动子甲基化和导致 AKT通路激活和较差患者预后的基因过表达 。在一个最近的研究表明，PLEKHS1启动子突变存在于13%的 PTC中，这些PTC存在远处转移并与放射性碘 (RAI) 难治性疾病相关 ，作者认为TERT启动子、PLEKHS1 启动子、或TP53基因（与BRAF或RAS突变相关）将预测分化良好的甲状腺癌的临床结果较差 （图 19）。作者还提出，9q和11q的缺失与癌症特异性死亡率相关。另一组调查了致命分化和不良分化甲状腺癌的基因组表达，并发现染色体1q的过度表达以及 mRNA 处理器 MED12和RBM10中的突变编码分别参与调节RNA聚合酶 II 驱动的转录和 mRNA剪接功能的蛋白质 。这些基因的突变最先在 PDTC和PTC亚群中观察到。其他表观遗传畸变包括整体DNA低甲基化，这与分化型甲状腺癌远处转移风险增加有关 （图 19）。

图18 甲状腺癌发展和进展的多步骤过程示意图。通过现代遗传分析，甲状腺癌可根据突变和转录组学特征分为BRAFV600E样和RAS样肿瘤。BRAF V600E样改变通常包括ALK、BRAF、RET、NTRK1/3和MET中的基因融合，而RAS样改变包括BRAF K601E、DICER1、EZH1、EIF1AX和PPARG和THADA中的PTEN突变和基因融合。虽然许多PTC子类型都遵循类似BRAF的集群，但 IEFVPTC和FTC通常集群在一起，因为这两个实体都具有类似RAS的畸变。这里没有显示的是由非BRAF/非RAS样肿瘤组成的第三组。*请注意，虽然PTEN突变被认为是具有RAS样改变的甲状腺癌的早期事件，但在更晚期的甲状腺癌（DHGTC、PDTC 和ATC）中反复发现额外的PTEN通路改变。PTC，甲状腺乳头状癌；IEFVPTC，浸润性包膜滤泡性变异型乳头状癌；FTC，滤泡性甲状腺癌； DHGTC，分化型高级别甲状腺癌；PDTC，低分化甲状腺癌； ATC，甲状腺未分化癌。

在 microRNA (miRNA) 水平上，几种基因产物与 PTC的较差结果相关，包括miR-146a/b、miR-221和 miR-222的过表达 。

滤泡性甲状腺癌 (FTC) 和具有包膜的滤泡性甲状腺乳头状癌 (EFVPTC) 携带RAS基因家族成员NRAS、HRAS和 KRAS的体细胞突变，这些突变在滤泡型肿瘤中反复发现（图16）。其中，NRAS突变最为普遍，最常见的是反复出现的密码子61突变，较少见的是密码子12/13的改变。这些突变会导致MAPK通路的激活，但与突亚型 BRAF的激活程度不同——因为ERK可能通过抑制各种 RAF蛋白的负反馈回路抑制突亚型RAS的作用，这在 BRAF本身发生突变时是不可能的。因此，MAPK信号输出较低，这可能是与BRAF突变病例相比RAS突变肿瘤预后改善的合理解释 。

虽然RET和TRK融合似乎并未在滤泡型病变的发展中发挥作用，但经常报道PAX8::PPARG重排（10-40% 的病例）。这种遗传异常在滤泡性甲状腺腺瘤的亚群中也有报道，从而使其无法在术前水平上具有诊断特性。并置导致组成型活性转录因子 (PAX8) 过表达PPARG基因，该基因编码的核受体具有与癌症相关通路相互作用的能力 。PAX8::PPARG融合和RAS突变是相互排斥的，重排主要发生在原发肿瘤较小的年轻患者中 。此外，FTC通常显示与AKT信号通路相关的基因发生改变，例如有害的PTEN突变、激活PIK3CA突变和 PIK3CA拷贝数增加 （图14）。由于PTEN负向调节PI3K介导的致癌PI3K-AKT通路激活，这些改变导致 AKT信号传导增强和肿瘤发生（图16）。

除了MAPK和PI3K-AKT信号通路方式改变，FTC 的一个子集可能包含miRNA处理器基因DICER1和 DGCR8的突变 。这些突变被认为会扰乱miRNA 的成熟，导致各种靶基因失调。有趣的是，基因型-表型相关性可能在滤泡型分化型甲状腺癌中起作用，因为这些病例在DICER1突变方面的比例过高 。与 PTC 一样，FTC的子集 (15-20%) 和IEFVPTC具有TERT启动子突变，与野生型病例相比，具有这种改变的 FTC表现出特定的转录组和miRNA景观 。TERT启动子突变在远处转移和较贫穷的患者中尤为多见

（图17）。此外，肿瘤突变负荷也被认为是 FTC的预后工具，与传统的组织学亚型相比，该因素在预测患者预后方面更有信心（图19）。

甲状腺嗜酸细胞癌富含有害线粒体 DNA (mtDNA) 突变，更具体地说，是编码复合物I电子传输链蛋白的基因 。这些突变会导致 ATP 生成减少并导致活性氧增加，可能会促进肿瘤形成 。嗜酸细胞肿瘤的另一个显着特征是基因组单倍体化的发生导致单亲二倍体，通常不涉及染色体5和7 (155) (156) 。通过这个过程，不同染色体在个体肿瘤中的可变参与导致在嗜酸细胞肿瘤中经常报道的总染色体改变。这些包括 2、8和22号染色体的丢失以及 7、12 和17号染色体的增加 。有趣的是，具有广泛染色体畸变的嗜酸细胞性甲状腺癌通常可能与较差的患者预后相关 （图18）。

图19滤泡细胞来源的甲状腺癌 (FCDTC) 中的不良标志物。在甲状腺乳头状癌(PTC) 中，BRAF V600E和TERT启动子突变的协同作用表明远处转移的风险增加，总生存期更差。此外，在结果较差的PTC中可能会观察到染色体 1q 的增加以及PLE-KHS1启动子 (PLEKSH1p) 的突变。在滤泡性甲状腺癌(FTC) 中，TERT启动子突变与远处转移和较差的患者预后相关。此外，TP53基因突变和高肿瘤突变负荷 (TMB) 已在部分病例中得到证实，可能预示预后较差。在PTC和FTC中，整体DNA低甲基化可能意味着较差的患者预后。嗜酸细胞性甲状腺癌通常与线粒体DNA突变和各种拷贝数改变有关，其中加剧的总染色体改变（包括5号和7号染色体的全染色体重复和近单倍体基因型）与更差的结果相关。最后，在分化型高级别甲状腺癌 (DHGTC) 和低分化甲状腺癌 (PDTC) 中，TERT启动子突变可能意味着远处转移的风险增加。由于总体预后不佳，间变性甲状腺癌 (ATC) 被排除在该算法之外。

分化型高级别滤泡细胞源性甲状腺癌 (DHGTC) 和低分化甲状腺癌 (PDTC) 通常是从先前存在的分化良好的甲状腺癌通过遗传多步骤发展而来的，因此在很大程度上是由在与之前的PTC或FTC相关的MAPK或PI3K-AKT信号通路中建立突变 （图 17）。因此，DHGTC和PDTC表现出BRAF或RAS样特征，具体取决于早期驱动基因事件 。由于大多数DHGTC从PTC 发展而来，BRAF V600E突变和PTC相关基因融合是这些病变中最常见的“早期型”驱动基因事件，而PDTC 富含RAS突变，表明与FTC或EFVPTC相关（图 19）。当然，DHGTC和PDTC在其进展过程中获得了许多额外的遗传变化，包括P53和TERT启动子突变——其中后者与更高的远处转移风险相关（图18）。在患有PDTC的青少年患者中，DICER1突变似乎很常见，并且可能反映了高级特征与潜在的 miRNA调节紊乱之间的耦合 。

间变性滤泡细胞源性甲状腺癌(ATC) 已通过下一代测序和克隆性分析得到澄清，这极大地增加了我们对ATC的理解。如今，人们认识到大多数ATC是通过从先前分化良好的DHGTC或PDTC去分化而发展起来的，因此驱动事件是从分化程度更高的肿瘤类型遗传而来的 。因此，从PTC或DHGTC发展而来的ATC通常携带TERT 启动子突变具有同步 BRAF突变，而由FTC或EFVPTC产生的ATC 通常携带RAS和TERT启动子突变的组合 。此外，TP53基因突变和CDKN2A/B（分别编码细胞周期调节因子p16和p14）的缺失也经常被报道 。与非MMR 基因突变病例相比，具有错配修复 (MMR) 基因突变的 ATC子集显示超突变表型，但该观察结果的临床相关性尚不清楚 。

分子免疫组织化学的使用提供了增强诊断的工具。尽管病理实验室通常不在常规临床实践中提供全面的遗传分析，但应该强调的是，免疫组织化学可以作为 PTC中特定遗传事件的筛查工具，尤其是突变特异性 BRAF抗体（克隆VE1）筛选V600E变异、泛RAS Q61R（克隆SP174）抗体检测最常见的 HRAS/NRAS/KRAS Q61R突变以及 NTRK1/3 融合的泛 TRK染色和优化的5A4和D5F3抗体用于检测ALK融合（图20）。值得注意的是，VE1、SP174和5A4抗体与分子筛选结果显示出极好的一致性 。然而，泛 TRK免疫组织化学的性能存在灵敏度较低和特异性可变的问题 。在最近的一项研究中，泛TRK染色仅在 3/7 的PTC病例中呈阳性ETV6::NTRK3 融合，其中两例仅局部染色，而2/2 NTRK1重排PTC均呈弥散阳性 。因此，染色模式可能因重排的NTRK基因而异，染色异质性也可能混淆解释。

PTEN免疫组织化学可能有助于诊断考登综合征，因为在所有良性和恶性滤泡型肿瘤中都缺乏PTEN。如果免疫阳性，表明存在这种综合征 。此外，5-羟甲基胞嘧啶 (5-hMC) 的缺失似乎与甲状腺癌中 TERT 启动子突变的存在相关性，因此可能是一种有前景的免疫组织化学分类标志物。

问题9：甲状腺髓样癌领域有何新进展？

此 WHO 版本中甲状腺髓样癌最重要的更新是引入了分级方案。自1959年对甲状腺髓样癌进行明确的组织学描述以来 ，该实体还没有分级系统。2020年，两个小组根据增殖活性（核分裂计数和Ki67增殖指数）和肿瘤性坏死，制定了甲状腺髓样癌的分级方案 。Al-Zumailli等人的研究。基于具有高级别肿瘤的两级系统，定义为：每 10个高倍视野400X（相当于大约2mm2，大多数显微镜下）存在肿瘤性坏死和/或≥5个核分裂。Fuchs等人设计了一个基于核分裂计数、Ki67增殖率和肿瘤性坏死的三级分级方案。随后在2021年，一项针对327名甲状腺髓样癌患者的国际研究中提出了一个名为“国际甲状腺髓样癌分级方案”的两级分级系统。在该系统中，高级别肿瘤被定义为具有以下三个特征中的至少一个：肿瘤性坏死、核分裂计数≥5个/2mm2，和/或 Ki67 增殖指数≥5%（图 21）。使用该方案，25%的甲状腺髓样癌病例为高级别肿瘤。这在预测局部复发、无远处转移、疾病特异性和总生存率方面，这种两级分级系统独立于AJCC第8版分期中分组、年龄、性别、肿瘤大小、边缘状态、术后降钙素和CEA血清水平。尽管这种分级方案独立于种系RET突变。

（整理：张毓芮 郭静）

未完待续